AMBIGUOUS GENITALIA
Kadin ve erkek fenotipi için bazi kesin moleküler ve morfolojik olaylar kaskadi gerekir. Embriyonun kromozom yapisi uygun olmalidir.
46 XY Erkek
46 XX Kadin
Ilk olarak Allantoisde ortaya çikan germ hücreleri sonbarsaga göç edip, sonunda retroperitona yerlesirler. Burada ürogenital kabartida (Ridge) kondense olarakl testis yada over halini alirlar. Daha sonra hormon sentezine baslarlar. Uzak organlarda bulunan reseptörler salinan hormonlara ve proteinlere hücre içi sinyaller yoluyla yanit verirler. Sonuçta erkek veya kadin fenotipi için gerekli morfolojik ve biyokimyasal degisiklikler ortaya çikar.
1959 yilinda 45 XO Turner fenotipi tanindiginda, testis olusumu için Y kromozomunun varliginin önemi anlasildi. Yapilan sitogenetik çalismalar Y kromozomunun kisa kolunun (p) üzerinde bir erkek farklilasma bölgesini gösterdiler. Daha sonralari testis farklilasmasi için Y kromozomu kisa kolu pseudootozomal bölgesinde kritik bir bölge tespit edildi. (Page).
Son olarak SRY olarak adlandirilan ve DNA baglayan proteini kodlayan tek bir kopya gen bulundu. (Sibclair)
SRY = Sex Determining Region of the Y Chromosome.
SRY geninin kodladigi bu proteinin ekspresyonu tüm memelilerde oldukça spesifiktir. Bu protein HMG(Hight Mobility Group) sinifi nükleer proteinler ile homologdur.
Y kromozomundan baska, otozomal ve X faktörlerde seks farklilasmasina yardimci olurlar. Örnegin :
1 – Kampomelik Displazili olgularda 17. kromozomun uzun kolunda (17q) bulunan SRA 1 Lokusunda mutasyon sonucunda otozomal seks dönüsümü (reversal) ortaya çikar.
2 – Yine 17q da bulunan SOX 9 genide SRY ile ilgili, sex farklilasmasinda rol alan otozomal bir gendir.
3 – 46 XY genotipli cinsiyet karmasali ( Sex reversal) kizlar analiz edildiginde Y kromozomunun kisa kolunda DDS gen lokusu (DDS = Deosage Sensitive Sex) bulunmustur. Kadin yönünde farklilasma için DDS geninin duplikasyonu gereklidir.
4 – 9.kromozom kisa kolu (9p) distal ucunda defekt
5 – 10. kromozom uzun kolu (10q) distal ucunda defekt gibi otozomal genetik defektler de cinsiyet karmasasi ile ilgilidirler.
SRY geni bir orkestra sefi gibi çalisir. X kromozom ve bazi otozomlari (9p ,10q , 17q) yönetir.
SRY geni (YP) Y kromozomu kisa kolunda etkiledigi genler :
Otozomal Sex Reversal ; Doz Duyarli Sex Reversal (DDS)
17Q SRA 1 geni
17q SOX 9 geni - X kromozom kisa kolunda DDS geni
9p defekti - Androjen reseptörü
10q defekti - Erkek pseudohermafroditi
19. kromozom (5 ? - red.)
Memeli embriyosunda erkek ve kadin primordial üreme kanallari kisa bir süre için birlikte bulunurlar.
Müller kanalindan ;
Uterus
Fallop tüpleri
Vajinanin 1 / 3 üst kismi gelisir.
(Testis yoksa otonomik bir sekilde farklilasir).
Wolf kanalindan ;
Epidim
Vas Deferens
Vesica Seminalis gelisir. (Bunun için testosteron gerkli).
Fetal testis 2 hormon üretir.
Fetal sertoli hücrelerinden MIS (Mülleriyan inhibitör)
Fetal leydig hücrelerinden testosteron
Yine disi fenotipte, primordiyal dis genital yapilar otonomik bir sekilde ;
Klitoris
Labia minora
Labia majora olarak farklilasir.
Erkek fenotipte ise fetal leydig hücrelerinin salgiladigi fetal testosteron 5 ? - redüktaz enzimi etkisiyle Dihidrotestosterona indirgenir. Bu hormonun etkisiylede primordiyal dis genital erkekte fallusa ve skrotuma farklilasir.
Fallus uzayarak penis olur.
Ürogenital kivrimlar birleserek penil üretrayi olusturur.
Labioskrotal sislikler ortahatta birleserek skrotumu olusturur.
Overlerin yoklugunda bile disi fenotipi otonomik olarak gelisir. Östrojenin seksüel farklilasmadaki rolü tam olarak aydinlatilamamistir.
Erkek tipi farklilasma yolunun supresyonu için X kromozomu kisa kolundaki lokusun duplikasyonu gereklidir (DDS). XpDDS.
Androjenler ve reseptörleri :
Insan testisindeki leydig hücrelerinin primer androjenik steroid olan testosteron 4 enzimatik çevrilme ile kolesteroldan metabolize olur.
Kolesterol ?(P450 scc)(20,22 Dezmolaz) ? Pregnanolon
Pregnanolon ? (P450 c17)(17 – Hidroksilaz)817,20 – Dezmolaz)? Dehidroepiandrosteron(DHEA)
DHEA ? (3 - ? - hidroksisteroid dehidrogenaz)? Androstenedion
Androstenedion ? (17 – Ketosteroid redüktaz)? Testosteron.
Testesteron sentezindeki bu klonlanmis genlerdeki mutasyonlar 46 XY karyotipinde maskülen karakterlerin olmamasi ile kendini gösteren ters cinsiyete yol açar. (Sex Reversal = Ters cinsiyet).
Hedef organlar testosterona ve onun redükte ürünü olan dihidrotestosterona, androjen reseptörleri araciligi ile yanit verirler.
Androjen reseptörleri, DNA ya baglayan proteinlerin steroid reseptörü süpergenler ailesindendir. Bu androjen reseptörü olan ve DNA ya baglanan proteini kodlayan genin yerlesimi X kromozomundadir. Bu genin delesyonu yada nokta mutasyonu sonucunda erkek pseudohermafroditligi (Tip 1) adi verilen androjen insensivitesi ortaya çikar.
Tip 1 erkek pseudohermafroditligi hastaligin en siddetli tipidir. 1950 li yillarda testiküler feminizasyon olarak adlandirilmistir.
Androjen reseptörü olan ve DNA ya baglanan proteinin yapisi 3 kisimdan olusur.
C TERMINALI --------------- SANTRAL KISIM--------------------------N TERMINALI
Steroid ligandi baglar. Çinkoparmaklari(DNA ya baglanir) Diger genlerin ekspresyonunu regüle eder
Testosteronun, dihidrotestosterona redüksiyonunu katalize eden 5 ? - redüktaz enzimidir. Bu enzim geninin 19. kromozom üzerinde bulundugu gösterilmistir. Bu genin anomalisi sonucu tip 2 erkek pseudohermafroditizm ortaya çikar. (Bifid Skrotum ; Penoskrotal hipospadias).
STEROID BIYOSENTEZINDEKI ESKI VE YENI ENZIM NOMENKLATÜRÜ
ESKI YENI
TESTIS PROTEIN GENI
20,22 – Desmolaz P450 CYP11A
17 – Hidroksilaz P450c17 CYP17
17,20 – Desmolaz P450c17 CYP17
3 - ? - Hidroksisteroid Dehidrogenaz Ayni Ayni
17 – Ketosteroid Redüktaz Ayni Ayni
ADRENAL
21 – Hidroksilaz P450c21 CYP21
11 – Hidroksilaz P450c11 CYP11B1
18 – Hidroksilaz P450c11 CYP11B2
Tablo
MIS (Müllerian Inhibitör Made)
Gonadektomi yapilmis disi tavsan embriyosuna testis dokusu implante edilmesiyle Wolfian yapilarin regrese oldugu dikkati çekmistir. Böylece fetal testisin MIS sentezledigi gösterilmistir. Bu regresyon morfolojik olarak programlanmis hücre ölümü yoluyla olmaktadir.
Embriyolojik gelisimin bu dönemde MIS üretimi invivo olarak SRY geni tarafindan regüle edilmektedir
MIS in biyoaktif olan Cterminal bölgesi transforming Growth factor - ? (TGF - ?) ailesinden bir grup protein ile homologdur.
MIS = TGF - ? = YpSRY geni.
TGF - ? Familyasindaki proteinler:
TGF - ?
MIS
Aktivin
Inhibin
Kemik morfogenez faktörü
Drosphila Decapentaplagia
Xenopus V91
MIS ligandi, en az 2 serintreonin kinaz transmebran ünitesinden olusan, heterolog bir reseptöre baglanir. Burada tip II reseptör, tip I reseptörü fosforiller veya aktive eder. Sonuçta mülleryan yapilarin regresyonunu saglayan sinyaller ve moleküler olaylar açiga çikar.
FKBP 12 : MIS Reseptör Blokeri
Immunsüpresan makrolidler olan FK506 ve Rapamisine baglanabilen ve yeni bulunan bir proteindir. Ayni zamanda MIS in tip I reseptörünede baglanir. Bu maddenin antiprolatif bir ajan olarak over kanseri tedavisinde kullanilmasi planlanmaktadir.
Ayrica FK506 nin inaktif analoglari MIS in etkisini potensiyalize ederler. Bu yüzden over kanseri tedavisinde MIS ile beraber kullanilabilirler.
MIS genindeki anormalllikler sonucunda müller yapilari retansiyonu sendromu ortaya çikabilir. Burada genellikle inmemis testisi bulunan saglikli normal erkeklerde müller kanali yapilarinin persistansi söz konusudur.
